三氧自血疗法在高尿酸血症和痛风患者中的有

摘要痛风是一种常见的关节炎，然而，目前还没有有效的治疗方法。臭氧自血疗法(O3-AHT)是一种有争议但成功的治疗多种疾病的方法。本研究是首次探讨O3-AHT在高尿酸血症和痛风患者中应用的试点研究。共招募10名确诊为痛风的患者，对其进行O3-AHT治疗。在治疗前（T0）、治疗过程中（O3-AHT治疗第五个疗程后；1-4周；T1）和治疗过程后（5-28周；T2）对自述疼痛视觉模拟量表（VAS）评分和肌酐清除值进行评估。在T1时，患者的肌酐清除率由.14±35.33（T0）显著提高到.45±44.52ml/min（t=2.，P=0.），而疼痛VAS评分由5.35±2.78（T0）下降到3.30±2.21（t=2.，P=0.）。但在T2时，肌酐清除率略微下降至.15±36.52ml/min，与T0时的数值无统计学意义（t=1.，P=0.）。疼痛VAS评分进一步下降至2.30±2.66分（t=2.，P=0.）。综上所述，O3-AHT可以降低高尿酸血症和痛风患者的肌酐清除率和疼痛VAS评分，因此，可能是一种潜在的有效治疗方法。简介痛风是一种常见的关节炎。痛风患者血液中尿酸水平升高(高尿酸血症)，是由于嘌呤代谢功能紊乱，尿酸形成和沉积增加所致。其他常见的痛风特征是反复发作的急性关节炎、顶心病、关节畸形和痛风性肾病，同时伴有高血压、高脂血症、肾脏和心血管疾病（1-3）。在过去的30年内，痛风的全球患病率增加了一倍（4）。据报道，年美国有万人患有痛风，占成年人口的1-2%（5）。在华东地区，其发病率为1.14%(6)，因此，痛风正成为日益重要的公共卫生问题。高尿酸血症是痛风发病最重要的危险因素，流行病学研究表明，痛风发病率的增加与饮食、生活方式、医疗和终生延长密切相关（1,7-10）。卫生专业人员随访研究和国民健康与营养检查调查Ⅲ显示，饮食模式对痛风发病率有重要影响（11,12）。特别是肉、鱼、啤酒和软饮料的大量摄入被认为与痛风发病率的增加密切相关，而咖啡、维生素C和低脂肪食物的大量摄入则与痛风发病率的降低有关。研究表明，过量摄入果糖也是导致痛风发病率增加的原因之一。虽然不健康的饮食是导致痛风的主要原因，但遗传因素、肾功能和药物（如利尿剂）在疾病的发展中也起着至关重要的作用（3、13、14）。几乎所有对痛风患者进行的常规治疗都会出现副作用和局限性。已发现使用非甾体类抗炎药会加重痛风患者的肾功能衰竭(15,16)、高血压和心血管疾病(17)，而糖皮质激素类药物会加重糖尿病和高脂血症(18)。尽管这些药物有不良反应，但长期使用这些药物治疗痛风仍然非常普遍。目前尚未开发出一种有效的痛风疗法来替代传统的治疗方法，也没有高效的痛风治疗的临床建议（19）。臭氧自血疗法（O3-AHT）是一种有争议但成功的治疗多种疾病的方法。迄今为止，各种研究表明，O3-AHT作为一种辅助疗法，对乙型肝炎(20)、糖尿病、退行性眼病、复杂区域疼痛综合征、缺血性外周血管疾病(21)和下颌骨坏死(22,23)的患者表现出有益的效果。然而，报道臭氧在痛风治疗中作用的研究却很少。在一项初步研究中，O3-AHT被证明可以减轻癌症患者的疼痛，并且在治疗过程中，发现血尿酸水平下降。根据这些观察结果，设计了一项试验研究，以调查O3-AHT在痛风患者中的应用。材料与方法患者特征本次研究共招募了10例被诊断为痛风的患者，其中男性6例，女性4例，年龄在24～59岁之间。其中有2例患者患有痛风，3例患者被诊断为急性痛风发作。临床资料均来自患者的病历。该研究经首都医科大学（中国北京）伦理委员会和学术委员会批准，并获得所有参与者的知情同意。患者在医院疼痛治疗中心科室接受标准O3-AHT治疗。流程筛查标准基于欧洲抗风湿病联盟的痛风诊断标准（24）。排除标准包括已知的改变血液中尿酸浓度的主要情况：i)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏；ii)严重的过敏性疾病；iii)使用血管紧张素转换酶抑制剂；iv)甲状腺功能亢进；v)血栓减少；vi)严重的心血管疾病；vii)严重的肾功能损害(肌酐清除率30ml/min)；viii)精神疾病。未同意参与本次试验的患者也被排除在外。筛选后，10名患者接受O3-AHT治疗（1-4周），并随访5-28周。使用市售臭氧发生器（HyperMedozonComfort；HerrmannApparatebauGmbH，Kleinwallstadt，德国）和SolarM患者监测仪（GEHealthcare，Pittsburgh，PA，USA）。在O3-AHT过程中，将ml患者血液样本与20ml柠檬酸钠（3.8%）混合，并暴露在臭氧浓度为50μg/ml的氧-臭氧混合物中5分钟。接着，将血液回输给同一患者。O3-AHT每周进行3次，每位患者共进行10次。数据收集所有患者的疼痛视觉模拟量表（VAS）评分（范围，0-10；0分表示"无痛"，分数越高表示疼痛强度越高）。对所有患者进行了常规血液检查（分析白细胞、红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞、中性粒细胞比值、淋巴细胞、淋巴细胞比值、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的计数）。以及全面的代谢面板（分析血清肌酐、尿酸、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、总胆固醇、白蛋白、葡萄糖和丙氨酸氨基转移酶的浓度）。免疫学参数（IgA、IgG、IgM、补体成分3和补体成分4）也进行了检查。数据收集在（T0）之前、治疗期间（第五个疗程后；1-4周；T1）和整个疗程后（5-28周；T2）。统计分析统计分析采用SPSS软件17.0版（SPSS，Inc.，Chicago，IL，USA）进行。每个患者获得的实验数据以平均值±标准差的形式呈现。当假设两个正态分布的方差相等时，采用学生t检验（针对配对样本）。在非正态分布或方差不等条件下，采用Wilcoxon符号秩检验。由于本试验研究的样本量较小，为了降低Ⅱ型错误的概率，认为P0.1表示差异有统计学意义。结果一般患者特征10名患者均完成了治疗方案。9例患者接受了10个疗程的O3-AHT治疗，1例患者接受了7个疗程的O3-AHT治疗。4例被诊断为肥胖症（体重指数，28kg/m2），2例被诊断为II型糖尿病和肾功能障碍（肌酐清除率，80ml/min）。6例患者有食物或药物过敏，1例被诊断为高脂血症。患者在研究前和研究期间至少6周内未常规服用可能影响尿酸水平的药物。从首次诊断出痛风的平均时间为4.5年（范围为1-7年；表一）。

表一--患者人口统计学和基线疾病特征。

对肌酐清除率和疼痛VAS评分的疗效。一般来说，所有患者都获得了完全的临床反应，肌酐清除率增加，疼痛VAS评分降低（表二；图一）。

图1--接受臭氧自血疗法（O3-AHT）的高尿酸血症和痛风患者肌酐清除率和疼痛VAS评分的变化。(A)T1与T0和(B)T2与T0之间肌酐清除率的比较。(C)T1vs.T0和(D)T2vs.T0之间疼痛VAS评分的比较。VAS，视觉模拟量表；T0，治疗前；T1，治疗第五疗程后；T2，O3-AHT治疗疗程后。

表二--接受O3-AHT治疗的高尿酸血症和痛风患者肌酐清除率和疼痛VAS评分的变化。

O3-AHT(T0)前，肌酐清除率通常在80～ml/min之间，经测定，肌酐清除率为.14±35.33ml/min。O3-AHT第五个疗程（T1）后，肌酐清除率上升至.45±44.52ml/min，与T0时的数值相比明显升高（t=2.，P=0.）。但在O3-AHT疗程后（T2），肌酐清除率略有下降，为.15±36.52ml/min，与T0时的肌酐清除率表现出无统计学意义的差异（t=1.，P=0.）。疼痛VAS评分是衡量疼痛强度最常用的指标之一。在T0时，患者的疼痛VAS平均评分为5.35±2.78分。T1时疼痛VAS平均分降至3.30±2.21分，明显低于T0时的得分（t=2.，P=0.）。T2时平均VAS评分进一步下降至2.30±2.66分，与T0时疼痛VAS评分相比，差异有统计学意义（t=2.，P=0.）。安全性方面高尿酸血症和痛风患者对O3-AHT的耐受性良好。在治疗过程中，没有观察到严重的不良反应，包括皮疹、低血压、肝功能和腹痛异常或急性痛风发作。有一位患者在第七个疗程中出现轻度头晕和恶心，但2小时后恢复正常。讨论情况臭氧是地球大气层中自然存在的一种气体，但可以从氧气中生产出医疗用的臭氧。臭氧具有伤口愈合和抗菌特性，可促进组织修复和再生(25)。据报道，水、臭氧和血清抗氧化剂的急性氧化应激反应产生的活性氧（ROS）和脂质氧化产物（LOPs）可促进红细胞为缺血组织提供氧气，通过激活免疫系统和释放保护因子，包括一氧化氮、一氧化碳和血小板源性生长因子来抵抗病毒感染（22,25,26）。O3-AHT是一种新的辅助治疗技术，在治疗过程中，医生将医用级臭氧气体注射到从患者采集的血液中，然后再将血液静脉输回给同一患者。O3-AHT近来已发展成为一种现代医学方法，广泛应用于乙型肝炎、糖尿病等众多疾病的治疗(22)。但O3-AHT在高尿酸血症和痛风治疗中的疗效和安全性仍不清楚。低剂量臭氧治疗作为治疗腰椎间盘突出症、动脉粥样硬化、缺血性脑血管病等多种疾病的方法已被普遍接受。利用分光光度计对臭氧进行精确测量，发现臭氧浓度为20-80μg/ml时无毒性。一项初步的临床研究发现，使用该剂量的O3-AHT似乎对癌症患者的疼痛有缓解作用。此外，在此治疗过程中，观察到血液中尿酸水平下降，表明O3-AHT在高尿酸血症和痛风病例中的应用具有治疗潜力。为了探讨O3-AHT的安全性和有效性，我们在高尿酸血症和痛风患者中进行了I期临床试验。在本研究中，接受O3-AHT治疗的患者肌酐清除率显著提高，数值甚至达到了超出参考范围。在接受O3-AHT治疗5个疗程后，自我报告的疼痛VAS评分也明显下降，并在完成疗程后进一步下降50%。这些结果表明，O3-AHT可能是高尿酸血症和痛风患者的潜在辅助医疗方法。中性粒细胞和巨噬细胞是痛风病理过程中的主要炎症细胞。有报道称，尿酸单钠可引起中性粒细胞死亡和溶菌酶的释放，其代谢可能受到O3-AHT导致的急性氧化应激反应产生的ROS和LOPs的影响（27-29）。但具体机制还需进一步研究。然而，本研究的局限性也需要解决。首先，该研究涉及的患者人数较少；因此，需要进行涉及更多患者的进一步研究，以证实这些观察结果。其次，由于研究规模人口较少，无法进行双盲随机对照试验，可能提供进一步的证据。最后，在本研究中，只涉及O3-AHT的潜在治疗作用，因此，具体机制和途径还需要进一步阐明。但作为一项临床试验研究，本研究为进一步研究O3-AHT在高尿酸血症和痛风患者中的治疗潜力和分子机制奠定了基础。综上所述，20μg/ml三氧被确定为O3-AHT的有效生物剂量，对高尿酸血症和痛风患者取得了良好的疗效和安全性。因此，低剂量O3-AHT可能是高尿酸血症和痛风患者的潜在有效方法。未来还需要进一步开展更大样本量的研究，以及对O3-AHT潜在机制的调查。

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