肠病性肢端皮炎研究进展
2017-4-2 来源：本站原创 浏览次数：次肠病性肢端皮炎研究进展
锌是人体必需的金属元素，对人体有重要的生理作用。在婴幼儿中，锌缺乏可以是遗传性的，如肠病性肢端皮炎（acrodermatitisenteropathica，AE），也可以是获得性的如暂时性症状性锌缺乏（transientsymptomaticzincdeficiency，TSZD）。二者临床表现基本相同，但完全不同的预后要求临床医生尽早做出正确的判断。随着分子遗传学研究日愈深入，为鉴别这2种疾病提供了有力手段。
一、锌的生理作用
锌在人体内分布广泛。是仅次于铁的第二大金属微量元素，正常含量为2～3g。绝大部分组织中都有极微量的锌分布，其中肝脏、肌肉和骨骼中含量较高。据估计人类蛋白质组中有3～10%的蛋白具有锌结合域。
锌的生理作用包括3个方面：（1）催化作用：锌对多种酶系统的催化位点具有活性作用。自年Keilin和Mann描述了第1个锌依赖的金属酶——碳酸酐酶后，碱性磷酸酶、RNA聚合酶、乙醇脱氢酶等锌依赖金属酶相继被发现，截止目前已确定人体内有超过种酶存在锌结合催化位点。（2）结构成分：锌指蛋白是一类具有手指状结构域的转录因子，由于其自身的结构特点，锌指可通过与靶分子DNA、RNA、DNA—RNA的序列特异性结合，在基因的表达调控、细胞分化、胚胎发育等生命过程中发挥重要作用。锌指蛋白手指状结构的形成有赖于锌与蛋白中锌螯合位点结合，从而促使其发生自我折叠。此外，锌也是其他许多蛋白的重要结构成分，如维A酸受体、维生素D受体、CD4和CD8α受体等。（3）调节作用：研究者已经发现锌在细胞内可以作为离子信号通路门控通道，与金属反应元件转录因子结合以调节基因表达。而在单核细胞、树突状细胞和巨噬细胞中，锌作为细胞内信号分子在细胞介导免疫和氧化应激中也发挥了关键作用。
通过上述作用，锌广泛参与了蛋白质、碳水化合物、维生素代谢、生长和智力发育、细胞增殖、创伤愈合和组织修复等生理过程。尤其值得重视的是锌对机体免疫系统的影响：一方面，锌为天然免疫所必需，它可以提高中性粒细胞、天然杀伤细胞和巨噬细胞活性，增加Toll样受体表达，调节炎症后细胞因子的产生；另一方面，由于锌参与T、B细胞的增殖分化、功能维持，因而在获得性免疫中也发挥重要作用。长期锌缺乏将导致机体免疫功能降低，易于感染。
二、AE与TSZD
锌缺乏在临床分为2类：遗传性和获得性。遗传性锌缺乏即AE；获得性锌缺乏可由各种导致机体锌摄取减少和（或）丢失增加的原因引起，在婴幼儿中最常见的是TSZD。
AE是一种少见的常染色体隐性遗传病，发病率约为1/50万，好发于地中海沿岸地区（尤其突尼斯和法国），没有明显种族和性别差异。患儿兄弟姐妹中约30％有相似病史。年Danbolt和Closs首次描述了AE的临床表现，年Moynahant64发现它和肠道摄锌障碍导致体内锌缺乏有关。与牛奶比较，锌在母乳中是与小分子物质结合，较易吸收，因此本病一般在婴儿断奶后出现．而人工喂养的新生儿出生数天后即可发病。本病以肢端及腔口周围皮炎、脱发和腹泻三联征为典型表现。肢端及腔口周围皮炎最先出现，表现为发生于四肢远端、头皮及腔口周围的红斑、鳞屑、糜烂及结痂，有时可有脓疱、水疱甚至大疱。未经治疗，逐渐出现脱发和黏膜损害，如齿龈炎、口腔炎和舌炎。以后还可发生消化道症状，常见为腹泻及厌食。不是所有患儿都表现出上述所有三联征，据统计仅20％AE患儿有完整三联征表现。长期慢性缺锌可致患儿出现贫血、畏光、味觉减退、性腺功能减退、生长延迟、智力发育障碍以及易激惹等神经精神症状。治疗上口服锌能迅速缓解症状，但本病不能根治，需终生补锌；若停止补锌，一般2周左右病情复发。如治疗不正规，长期缺锌引起的免疫功能降低常使患儿反复感染（白念珠菌和革兰阳性球菌感染最常见），严重者可导致死亡。补锌量目前没有统一的标准，多数推荐起始剂量5～10mg／（kg·d），维持剂量1～2mg／（kg·d）。医生需长期随访患儿．间隔3～6个月复查患儿血清锌的水平，在某些机体锌需要量旺盛的时期，如青春期和妊娠哺乳期。补锌量要相应增加。需要注意的是，因为锌会降低铜的吸收，血清铜水平也应定期监测。获得性锌缺乏并不少见，据WHO年公布的数据，全球约31％人口有不等程度的锌缺乏．主要分布在撒哈拉沙漠以南的非洲和东南亚地区。获得性锌缺乏的原因多种多样，包括囊性纤维病、肠道吸收不良综合征、Crohn病、肾小管功能障碍、恶性肿瘤及大面积烧伤等。婴幼儿中锌缺乏以TSZD最常见，该病好发于低体重早产儿和全母乳喂养婴儿。胎儿体内锌的储备过程主要在妊娠晚期（妊娠最后10周）进行，早产儿由于锌储备不足，而出生后机体对锌的需求旺盛，因而易导致体内缺锌；全母乳喂养的TSZD患儿，其母亲的乳汁中锌含量常降低。原因目前推测如下：乳腺锌分泌障碍；乳腺从血浆中摄取锌发生障碍，可能系编码某些转运蛋白的基因突变所致（如编码ZnT一2的SLC30A2基因）。TSZD的临床表现与AE极其相似，难以区分。但与AE比较，TSZD患儿缺乏家族史；发病时间一般更早些，通常在出生后数天至2～3个月内发生；断奶后即自愈，基本不会出现慢性缺锌症状，预后良好（见表1）。早产儿和足月儿的补锌量有所不同，早产儿的需求量更高，需2～3mg/（kg·d），足月儿为1mg/（kg·d）。TSZD患儿补锌至断奶即可，无需长期维持。鉴于AE和TSZD临床表现几乎相同，但病程和预后差异巨大。医生在接诊AE样表现的患儿时容易陷入困境，是诊断AE还是TSZD?如果本身是TSZD，但以AE处理长期补锌，无疑将对患儿造成过度治疗；但如果是AE却当做TSZD，就有可能疏于随访，使患儿得不到持续性补锌治疗，病情迁延加重，甚至最终造成死亡的严重后果。因此亟需找到一种能早期鉴别二者的实验室方法。近年来。随着编码肠道锌转运蛋白ZIP4的SLC39A4基因突变和AE关系的确定。检测SLC39A4基因已成为确诊AE的可靠手段。
三、ZIP4与肠道锌摄取
肠道对锌的摄取主要是在十二指肠和小肠通过分布在肠上皮细胞上的转运蛋白进行的。哺乳动物参与肠道锌摄取的转运蛋白分为两大家族：ZIP（zinc／iron－regulatedtransporter－likeprotein，锌铁调节转运样蛋白）家族和ZnT（锌转运蛋白）家族。二者作用相反，ZIP家族负责将锌由细胞外（肠道）、细胞器或囊泡转运入细胞质；ZnT家族则使锌自细胞质外流至血液循环、移入细胞器或囊泡。存在于肠上皮细胞上的ZnT家族成员包括ZnTl、ZnT2、ZnT4、ZnT5、ZnT6及ZnT7；而ZIP家族14种跨膜蛋白中，仅发现ZIP4和ZIP5在肠上皮细胞中有表达。其中ZIP4主要分布在十二指肠和空肠，集中于肠细胞的顶端膜，是锌进入肠上皮细胞最重要的跨膜转运蛋白。有研究表明纯合敲除ZIP4的小鼠在胚胎形成早期即死亡。杂合敲除ZIP4后也会造成40％小鼠死亡或出生后形态上的异常．而这些异常可以通过补锌得到改善。
ZIP4蛋白分子量为68ku，由个氨基酸组成，具有8个跨膜区。第一跨膜区膜外部分近N端有3个糖基化位点，C端有1个血凝素抗原表位。8个跨膜区中，前3个和后5个组成2个大组，通过一富含组氨酸的细胞内环状模序（motif）连接（见图）。ZIP4在上皮细胞内的表达和分布受肠道内锌量调节。当肠道中锌缺乏时，上皮细胞ZIP4mRNA测定明显增加，ZIP4表达增多，并且主要积聚在上皮细胞顶端膜上；相反，锌摄入增多时．上皮细胞ZIP4mRNA表达大为减少，上皮细胞顶端膜上ZIP4量急剧下降，而细胞质内核周囊泡中则有较多ZIP4分布。ZIP4的这种细胞内分布位置变化是细胞内吞作用的结果，细胞内吞作用是调节机体锌动态平衡的关键。
四、SLC39A4基因与AE
年负责编码ZIP4的SLC39A4基因被发现并定位于8q24.3。此基因的总大小为4.5kb，包括12个外显子和11个内含子。年Kary等在对AE患儿家系连锁分析的基础上，确定SLC39A4为AE致病基因。至今全世界报道AE患儿突变总数超过40个，突变类型包括缺失、无义、错义、插入及剪切点突变等，突变位置大多数位于蛋白近N端的膜外部分和连接2组跨膜区的细胞内环状模序。突变病例多数分布在地中海沿岸国家，我国仅有2例突变报道。SLC39A4突变位点分布散在，没有明显的突变热点。年Vardi等报告以色列3个AE家系中有相同的c．delC突变，随后在该地区名居民中随机抽取名检测，发现又有2例携带该突变，突变发生率在该地区达到l／50。他们认为此突变多发可能与该地区近亲结婚盛行有关同年，日本的Nakano等报告在2个AE家系中发现相同的c.GT突变,这2个家系没有明显的血缘关系，他们分析不能排除“建立者效应（foundereffect）”。五、SLC39A4突变对ZIP4功能的影响
目前SLC39A4突变与AE的关系尚处于起步阶段，国外文献资料绝大多数为AE患儿发生SLC39A4突变的个案报道，而深入的SLC39A4突变的功能性研究却极少。年Wang等针对小鼠mZIP4的研究发现6个突变基因（GD、LP、GR、GR、PL及GR）均明显降低了mZIP4对锌的摄取活性；GD、LP、GR、GR导致细胞膜表面ZIP4明显减少，而在细胞质内则有较多分布；PL及GR虽未造成ZIP4在细胞膜表面分布的显著变化，但其细胞内分布位置不能随环境锌量增减反应性地发生变化，显示丧失了细胞对ZIP4的内吞作用。Kambe等在年发现ZIP4N端膜外部分充当了锌感受器的作用，当锌缺乏时，它作为高亲和力的锌结合位点与环境当中的锌离子螯合，随后发生断裂从ZIP4蛋白脱离，被细胞内吞。与此同时，ZIP4剩余部分在极化细胞顶端膜聚集而发挥锌转运活性；进一步的研究证实N端膜外部分的AE突变能阻断其断裂，从而抑制ZIP4的摄锌活性。综上所述，在婴幼儿中发生的锌缺乏主要有2类：遗传性的AE和获得性的TSZD，二者临床表现几乎相同，极易混淆，但病程和预后差异巨大。前者不能根治，需终生补锌；后者为暂时性，断奶后自愈。ZIP4是锌进入肠上皮细胞最重要的跨膜转运蛋白，负责编码ZIP4的SLC39A4近年来已被确定为AE致病基因。LC39A4突变对ZIP4摄锌功能的影响可能与抑制细胞对ZIP4的内吞作用，或阻断ZIP4N端膜外部分断裂有关。对于临床上有AE样表现的患儿，早期进行SLC39A4基因检测是确定诊断，评估预后及正确选择治疗方案的关键手段，对于避免误诊、漏诊有重要意义。
资料来源：
汪盛，李利．肠病性肢端皮炎研究进展．临床皮肤科杂志，，43（8）：-．
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